队列研究多次揭示运动与多种癌症的发生风险负相关，但是运动抗肿瘤的实效难以预测、机制仍不清楚，导致临床策略难以把握（Kerr et al.，2017）。肿瘤异质性使得同一肿瘤中可以存在很多不同基因型或亚型细胞，同一种肿瘤在不同个体上表现出不一样的治疗效果及预后（涂超峰等，2015）。运动对多个器官系统的整合生理作用以及不同个体对运动反应的差异性普遍存在（Gabriel et al.，2017；Hawley et al.，2014）。因此，运动抗肿瘤的特异性、个性化是精准医学的方向，即什么运动在怎样的环境下对哪些个体的何种肿瘤才是最有效的？

癌症的个性化医疗需要定量把握肿瘤的代谢规律。运动增加肌乳酸产生并向血液释放，用血乳酸作为体液标志物，可反映个体能量代谢状态、运动强度和恢复水平。因此，血乳酸在竞技运动的训练监控中得到了成功应用。乳酸也是肿瘤的标志代谢物，以及细胞增殖与免疫应答的信号分子。不易理解的是，运动能通过激活NK细胞，识别并杀伤癌细胞，产生抗肿瘤作用（Pedersen et al.，2016），但运动的产物乳酸能为肿瘤提供免疫保护和能源底物（Brand et al.，2016；Hui et al.，2017），还能刺激肿瘤血管形成（San-Millan et al.，2017）。有研究表明，持续低强度耐力运动减少二乙基亚硝胺诱导的肝肿瘤发生，但大强度间歇运动无显著作用（Zhang et al.，2020）。运动与肿瘤，其作用和特异性往往同时存在。所谓特异性是指运动有抗肿瘤作用，但不是任何条件下都发挥作用。这种不确定性可能来自乳酸代谢有关的理论冲突尚未解决。

1 运动乳酸生成对肿瘤微环境的利弊

运动尤其是大强度急性运动会导致骨骼肌乳酸生成增多，乳酸进入血液循环在肌外组织进一步氧化供能或在肝脏进入糖异生途径。肿瘤细胞的能量来源从有氧氧化转变为有氧糖酵解，产生大量的乳酸输出胞外，导致酸性微环境。乳酸不断累积，刺激肿瘤细胞产生新的血管，形成恶性循环（de la Cruz-Lopez et al.，2019）。注射碳酸氢钠中和乳酸，能增强肿瘤介入疗法的效果（Chao et al.，2016），证实了乳酸形成的酸性微环境对肿瘤治疗不利。减轻乳酸酸中毒是肿瘤治疗的基本策略（Held-Warmkessel et al.，2014）。二氯乙酸（dichloroacetic acid，DCA）是缓解乳酸酸中毒的常用药。DCA与二甲双胍（metformin）的联合使用既能增加细胞凋亡，也能减少二甲双胍引起的乳酸生成增加状况。这种联合对乳腺癌治疗更加有利（Haugrud et al.，2014）。难以判断的是，运动生成的肌乳酸及循环扩散是否加剧肿瘤的酸性微环境？此外，长期运动增强机体对乳酸的廓清能力，是否有利于改善肿瘤微环境？

单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporter，MCT）负责乳酸在细胞间的转运。MCT有10多种，MCT1在乳腺癌、肺癌中表达增高，MCT1高表达促进丙酮酸输出和肿瘤生长（Hong et al.，2016）。在MCT1的驱动下，前列腺癌中乳酸水平随肿瘤分级的升高而升高（Granlund et al.，2020）。内皮细胞MCT1促进乳酸摄入，激活NF-kB/IL-8信号通路，诱导肿瘤血管再生（Vegran et al.，2011）。MCT1是p53抑制的靶基因，p53突变的肿瘤组织MCT1的表达上调，促进乳酸细胞间穿梭，使肿瘤组织发生代谢适应更便于利用葡萄糖（Boidot et al.，2012）。肿瘤细胞与内皮细胞之间存在乳酸穿梭，类似于运动时肌肉与脑之间的乳酸穿梭。但肿瘤细胞与内皮细胞间的能量转移和代谢偶联，极大促进了肿瘤生长和转移（Whitaker-Menezes et al.，2011）。低氧和常氧条件下敲减 MCT1、MCT4，乳酸转运减少，肿瘤细胞增殖转移、侵入减少，在体内肿瘤形成和生长被抑制（Morais-Santos et al.，2015）。MCT1、MCT4在许多实体瘤中高表达，为肿瘤营造适宜的微环境，选择性地抑制这些蛋白被视为肿瘤的饥饿治疗策略。

肿瘤细胞适应低氧、低糖、高乳酸环境。乳酸是导致肿瘤微环境免疫抑制的关键因子。GPR132是巨噬细胞的乳酸受体，乳酸通过诱导巨噬细胞向M2表型转换，促进乳腺癌转移（Ippolito et al.，2019）。PD-L1是一种跨膜蛋白，在干扰素及其他炎症因子刺激应答的肿瘤组织中迅速上调。大多数肿瘤细胞通过PD-L1实现免疫逃逸，因此PD-L1是癌症免疫治疗的重要分子。GPR81是肌肉和脂肪的一种乳酸受体，也存在于结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、唾液腺癌、宫颈癌和胰腺癌细胞系中。乳酸环境对于PD-L1的调节主要是通过GPR81进行。GPR81激活降低细胞内cAMP浓度，从而调低转录激活因子TAZ磷酸化，促进TAZ进入细胞核与TEAD1结合，形成TAZTEAD1复合体，上调 PD-L1的表达（Feng et al.，2017）。shRNA介导GPR81沉默对高糖培养的胰腺癌细胞几乎没有影响，但导致低乳酸条件下的癌细胞迅速死亡。培养基中添加乳酸诱导了MCT的表达，但在GPR81沉默的细胞中没有。在体内GPR81沉默的癌细胞生长和转移明显减少（Roland et al.，2014）。表明乳酸-GPR81的信号转导对癌细胞乳酸转运、免疫逃逸和适应乳酸环境至关重要。

文章来源：《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2021/0320/552.html