编者按：糖尿病肾病和特发性膜性肾病均是导致肾病综合征的常见病因。由于有效治疗手段的缺乏和疗效的差异，部分病人最终会进入终末期肾病阶段，只能依靠肾脏替代治疗。为了提高病人的生活质量，肾移植成为了治疗终末期肾病的最佳选择。本刊本期集中刊登了4篇关于肾脏疾病的文章，分别从糖尿病肾病的生物治疗及研究进展、质子泵抑制剂的应用与慢性肾病的关系、药物对特发性膜性肾病的疗效、肾移植受者基因多态性对免疫抑制剂初始剂量的影响进行了研究和探讨，以期为相关疾病的预防和治疗、药物的合理应用提供参考。

目前糖尿病(diabetes)和糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发病率在全球逐渐增加。在美国，DN是终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)发病的最主要原因，高达44.5%[1]。此外，在需要透析的病人中，同时伴有糖尿病的病人其5年生存率明显低于不伴有糖尿病的病人(38.1%vs50.5%)[2]。DN的病理生理特点是肾小球肥大，基底膜弥漫增厚，肾纤维化，肾功能丧失。目前DN的治疗机制主要针对糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激和细胞因子作用四个方面[3]。治疗上以控制血糖、降低血压为主，当进展到DN4期时，即使血糖、血压、血脂全部正常，大部分病人也会因为缺少积极有效的治疗手段而逐渐发展为ESRD，最终只能依靠肾脏替代治疗，所以针对DN潜在治疗靶点的研究已成为热点。

1DN的生物治疗

生物治疗是指应用相关生物大分子进行治疗的方法，种类较多，可分为细胞治疗和非细胞治疗(包括抗体、多肽或蛋白质疫苗、基因疫苗、体内基因治疗等)。本文主要通过特异性单克隆抗体、靶向激动/抑制剂等分析目前针对DN的生物治疗方法及研究进展。

1.1 单克隆抗体与DN

1.1.1 转化生长因子-α特异性抗体 有研究显示肾小球是DN损伤的主要部位，而足细胞损伤则是糖尿病肾小球病变的典型特征[4]。足细胞特异性表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)介导的信号转导途径在肾脏疾病中发挥着重要作用。转化生长因子-α(transforming growth factor α,TGF-α)和上皮调节蛋白是EGFR的特异性配体。有研究构建了链脲菌素诱导的小鼠1型糖尿病模型，发现足细胞特异性EGFR敲除小鼠(EGFRpodKO)与野生型(WT)同源小鼠相比，尿白蛋白/肌酐比值(UACR)降低约50%[(80.) μg/mgvs(170.) μg/mg，P<0.001]，足细胞损伤显著减少[肾小球数量(12.)个vs(9.) 个,P<0.01,n=5～7只/组]，表明EGFR激活在介导DN足细胞损伤中具有重要作用[5]。因此，利用TGF-α单克隆抗体阻断EGFR的配体TGF-α将有效阻止足细胞损伤，从而延缓DN的发生和发展。

1.1.2 TGF-β特异性抗体 TGF-β属于TGF超家族(可调节细胞生长分化)一员。研究发现，DN病人的高血糖、高糖基化终产物、氧化应激均会导致肾细胞中TGF-β高表达，而TGF-β可诱导肾小管上皮间充质转分化(epithelial mesenchymal transition,EMT)，而EMT可刺激细胞外基质( extracellular matrix,ECM)的过度积累，从而导致肾纤维化，促进DN发生[6]。在一项动物实验研究中，研究者持续8周给小鼠尾静脉注射1D11(抗TGF-β抗体)，抑制TGF-β活性，与对照组治疗后相比，1D11治疗可使尿蛋白减少30%、肾小球肥大状况改善，因此，阻断TGF-β可以延缓DN的病程进展[7]。一项随机、双盲临床Ⅱ期试验纳入914例病人，分为安慰剂组，TGF-β1抗体mAb低、中、高剂量组(2、10、50 mg)，治疗后抗TGF-β1抗体组相比安慰剂组血肌酐未显著降低[8]。虽然为期半年的临床试验没有达到预想效果，但是抗TGF-β抗体的抗纤维化作用已成为共识，所以TGF-β特异性抗体对DN的治疗作用在未来还需进一步临床试验证实。

1.1.3 αVβ3特异性抗体 整合素是一种重要的黏附分子，整合素αVβ3是整合素家族中的重要成员。作为内皮细胞与细胞外基质的桥梁，整合素具有调节内皮细胞的黏附、迁移、增殖、凋亡等功能[9]。有实验表明αVβ3受体可介导肾小球细胞与几种基质蛋白相互作用，并在DN模型中过表达[10]，因此αVβ3受体可能与DN的发生和发展有一定关联。有研究者构建了糖尿病猪模型，发现与模型组比较，αVβ3活化抗体治疗组UACR显著降低[(119±55) μg/mgvs(218±57) μg/mg,P<0.05]，足细胞损伤减少[αVβ3抗体治疗组与模型组中，足细胞裂隙分别为(357±47)和(502±34) nm，P<0.05]，且与正常对照组相比，模型组的系膜细胞与肾小球体积比增加18.6%～23.4%，活性抗体治疗组则增加11.2%～16.8%(P<0.01)，表明αVβ3抗体治疗能有效阻止肾脏纤维化[11]。另有研究发现，正常人肾成纤维细胞、肾小管上皮细胞和人系膜细胞经诱导纤维化后αV蛋白上调。用MK-0429(αV蛋白拮抗剂)治疗糖尿病ZSF1小鼠16周后，与模型组相比，可以降低尿中约1/3的UACR(P

文章来源：《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1120/460.html