作者单位： 长沙，中南大学信息安全与大数据研究院/知识产权研究院 根据卫生部统计数据显示，2011 年中国各市县前十名疾病死亡率（合计）位列首位的是恶性肿瘤，占 27.79%[1]；近日，国家癌症中心、卫计委疾病预防控制局发布《2015 中国肿瘤登记年报》，提到全国每分钟有 6 人被诊断为恶性肿瘤，有 5 人死于癌症[2]。数据表明，肿瘤是造成人类死亡的重要因素之一。 及早确诊肿瘤，选择最可能受益于患者的特定疗法，可以为患者争取宝贵的治疗时间。基因诊断是诊断学发展进程的一次飞跃，与传统诊断方法不同，基因诊断遵循“反向诊断”原理，可以发现最根本的致病因素。肿瘤基因诊断可以检测各种原癌基因、抑癌基因等，其针对性高、特异性强、灵敏度好，为肿瘤的基础研究、防治和个体化治疗提供更详尽和客观的证据[3]。在全球基因诊断技术高速发展的今天，需要找准我国和发达国家的肿瘤基因诊断技术差距，确定正确的研发方向，提升核心竞争力。 1　研究内容及方法 专利文献可以及时反映技术发展的研究趋势，也是目前常用的对于技术竞争力分析的重要指标。因此本研究收集中国和美国的肿瘤基因诊断专利数据，运用定量和定性相结合的方法，并结合肿瘤基因诊断的相关文献研究，分析中国和美国肿瘤基因诊断专利文献的总体概况、技术发展趋势、重点技术、核心专利、技术空白区、重点申请人及其研发方向等情况，包括：①肿瘤基因诊断专利申请量分析；②专利申请人分析；③授权专利分析；④专利技术分析。根据获得的专利数据，应用文献研究法、对比分析法、引证分析法、数理统计方法、专利地图分析法总结中美肿瘤基因诊断专利在申请数量、申请人以及技术方面的特点，比较两国在该技术领域的竞争力。 2　数据来源及检索策略 ⑴数据来源：中国国家知识产权局、美国专利及商标局（USPTO）；数据检索日期：2013 年 5 月 – 2013 年 6 月，其中中国专利文献涵盖从 1985 – 2011 年的数据，美国专利文献包括从 1975 – 2012 年的数据。收集到的数据不仅包括中国和美国本国申请人研发的专利，还包含国外来华和国外来美申请人在中国和美国申请并包含在中国和美国专利数据库中的专利。 ⑵检索策略：采用关键词并 IPC 检索方式。关键词内包括了相关的 80 个肿瘤诊断基因，确定了 44 个相关的IPC 分类号。合并关键词检索结果和 IPC 分类号码检索结果，获得中国肿瘤基因诊断专利 5380 项，美国肿瘤基因诊断发明专利 11 082 条。 3　统计结果与分析 3.1　专利申请量 中国肿瘤基因诊断专利为 5380 条，由于专利从申请到公开有 18 个月的滞后时间，因此 2012 和 2013 年数据不统计。申请数量总体呈上升趋势，从 1985 年到 2011 年中国肿瘤基因诊断年度专利申请量首次突破 100、200、300、500 件分别历时 15、4、3 和 1 年，表明中国肿瘤基因诊断专利的增长速度逐渐加快，其中 2007 年至 2008 年增长最多，为 151 件（图1）。 在美国专利与商标局共检索 11 082 项肿瘤基因诊断发明专利，409 项专利在美国发明与专利系统中未提供检索日期，实际统计专利 10 673 项（由于时滞问题，2011 – 2012年数据仅供参考）。 美国年度专利申请量随时间呈先增长后降低的趋势。依据专利申请量的增长趋势，可分为如下阶段：①1975 – 1990年处于发展初期，各年度专利申请量较低。②1991 – 2007 年申请量增长明显，由每年 47 件增长至 842 件。1990 年，美国能源部（DOE）与国立卫生研究院（NIH）共同启动“人类基因组计划”，引起如默克（Merck）公司、路德维格（Ludwig）癌症研究所和约翰·霍普金斯（Johns Hopkins）大学关注，将其应用到肿瘤诊断领域，成为美国肿瘤基因诊断技术专利的核心申请人。③2008 – 2010 年专利申请量有所降低。美国从 2009 年开始，预计将投资 100 亿美元资金到生物医学实验室，约 15 亿美元将被用于基因组学试剂、测试和测序研究中，可能会引起基因组测序技术开发和产业的新一轮发展浪潮（图2）。 3.2　专利申请人 3.2.1　中国肿瘤基因诊断专利申请人分析　在 2275 位申请人中，有国内申请人 1141 位（50.15%），申请专利 2753 项（56.96%）；国外来华申请人 1134 位（49.85%），申请专利 2080 件（43.04%）。中国国内申请人申请的专利中 259 件存在同族专利，在其他国家共存在 952 项同族专利，在 5 个以上国家同时存在同族专利的有 94 项，表明中国国内申请人在其他国家专利申请量较少，国际专利布局范围狭隘。 图1　中国肿瘤基因诊断年度专利申请量图 图2　美国肿瘤基因诊断年度专利申请量图 美国（858 件）、日本（270 件）、瑞士（198 件）、德国（125 件）、韩国（82 件）、加拿大（78 件）、法国（75 件）、英国（66 件）和比利时（40 件）等国家重视中国肿瘤基因诊断专利领域，积极进行专利布局与市场开拓。其中美国占据国外来华申请专利比例的 41%，如基因泰克（Genentech）公司、免疫医疗（MedImmune）公司等在我国拥有大量核心专利，多是关于检测抗原和抗体诊断肿瘤的研究。 专利申请量排名前 20 的申请人中 13 位是中国国内申请人，其余是瑞士、美国、日本和加拿大人。中国芮屈生物技术（上海）有限公司由留美博士张云福和裘建英夫妇于2007 年共同创办，主要致力于癌变前期 mRNA 水平筛查技术、抑癌功能的调控产品和癌变前期基因治疗药物的研发；排名第 2 和第 5 的霍夫曼-拉罗奇有限公司和诺瓦提斯公司来自瑞士；排名第 4 的基因泰克公司来自美国；复旦大学是前 5 位申请人中唯一的高校机构，于 1998 年开始基因诊断专利申请，截止到 2013 年申请 62 项专利（表1）。 3.2.2　美国肿瘤基因诊断授权专利申请人分析　为了了解美国肿瘤基因诊断授权专利申请人情况，主要对 1855 位授权专利申请人的授权专利申请量进行统计，表2 显示了申请量排名前 20 的申请人。 排名前 20 的申请人共持有 1453 件肿瘤基因诊断授权专利，占 25.42%。除巴斯德研究所外，其余均为美国国内申请人，其中公司企业有 7 个，高等院校有 6 个，机关团体有 5 个，科研机构仅有巴斯德研究所和路德维格癌症研究所 2 个，说明美国国内申请人整体研发实力较强，公司企业和高等院校是美国肿瘤基因诊断领域科技创新的主要力量。除基因泰克公司和密歇根大学等 9 个申请人近3 年有少量授权专利产出外，其他申请人很少有授权专利产出。基因泰克公司最近 3 年申请的 12 件授权专利主要研究诊断和治疗肿瘤疾病的基因抑制剂。 表1　中国肿瘤基因诊断专利主要申请人分析序号　　申请人　　申请量（件）　　申请年份　2010 – 2013 年所占比重（%）1　　芮屈生物技术（上海）有限公司　123　2008 – 2012　20.33 2　　霍夫曼-拉罗奇有限公司　106　2003 – 2011　22.64 3　　复旦大学　62　1998 – 2013　35.63 4　　基因泰克生物技术公司　58　2003 – 2010　6.90 5　　诺瓦提斯公司　57　1996 – 2011　15.79 6　　上海主健生物工程有限公司　57　2006 – 2009　0.00 7　　肿瘤疗法科学股份有限公司　54　2002 – 2010　11.11 8　　中国人民解放军第二军医大学　47　2004 – 2013　61.70 9　　上海人类基因组研究中心　46　2004 – 2011　32.61 10　　中国科学院上海生命科学院　45　2002 – 2012　13.33 11　　上海市肿瘤研究所　40　1999 – 2012　40.00 12　　浙江大学　35　2002 – 2012　51.43 13　　上海博德基因开发有限公司　33　1999 – 2002　0.00 14　　暨南大学　30　2001 – 2012　36.67 15　　上海交通大学　30　2004 – 2013　56.67 16　　北京大学　27　2000 – 2013　55.56 17　　路德维格癌症研究所　25　1994 – 2010　4.00 18　　中南大学　25　2002 – 2013　40.00 19　　阿里乌斯研究公司　24　2004 – 2007　0.00 20　　加利福尼亚大学董事会　24　1994 – 2011　29.17总计　　948　1994 – 2013　25.84 表2　美国肿瘤基因诊断授权专利主要申请人分析序号　　授权专利申请人　　申请量（件）　　申请年份　2010 – 2013 年所占比重（%）1　　基因泰克生物技术公司　160　1984 – 2012　7.50 2　　德克萨斯大学校董会　134　1987 – 2010　1.49 3　　默克集团　131　1991 – 2005　0.00 4　　加利福尼亚大学董事会　119　1984 – 2011　3.36 5　　路德维格癌症研究所　109　1991 – 2008　0.00 6　　美国人类基因组科学公司　105　1994 – 2010　1.90 7　　科里沙公司　99　1996 – 2010　1.01 8　　约翰霍普金斯大学　92　1990 – 2010　2.17 9　　美国健康与人类服务部　59　1994 – 2009　0.00 10　　纽约大学　52　1987 – 2010　1.92 11　　哥伦比亚大学　48　1985 – 2008　0.00 12　　先灵葆雅集团　45　1994 – 2009　0.00 13　　致癌基因公司　42　1988 – 2008　0.00 14　　巴斯德研究所　40　1985 – 2005　0.00 15　　麻省总医院　40　1992 – 2010　5.00 16　　密歇根大学董事会　38　1993 – 2010　5.26 17　　霍夫曼-拉罗奇公司　37　1998 – 2008　0.00 18　　耶鲁大学　35　1988 – 2006　0.00 19　　美国卫生部　35　1987 – 1998　0.00 20　　托马斯-杰斐逊大学　33　1993 – 2006　0.00总计　　1453　1984 – 2012　1.93 大部分美国申请人重视肿瘤基因诊断技术产品的知识产权保护，积极在其他国家进行专利布局。特别是基因泰克（第 4 位）、加利福尼亚大学董事会（第 20 位）和路德维格癌症研究所（第 17 位）等在中国肿瘤基因诊断技术领域专利申请人排行榜中赫赫有名，说明这些申请人非常重视中国肿瘤基因诊断专利申请。 3.3　授权专利分析 3.3.1　中国授权专利分析　截止 2013 年 5 月 29 日，中国肿瘤基因诊断处于实审和公开状态的专利有 2066 项，处于视撤、终止、驳回和期限届满的专利有 1796 项，已被授权并维持权利的专利有 970 项，中国国内申请人占 65.36%。 授权专利申请量最高（18 件）的中国科学院上海生命科学研究院，自 2002 年起共申请 45 件肿瘤基因诊断专利，整体授权比例为 40.00%。检测肿瘤相关的酶和肽，如核苷二磷酸激酶 A、三磷酸鸟苷酶和玻连蛋白等表达水平诊断肿瘤是其重点研发方向；位于第 2 名的肿瘤疗法科学股份有限公司（14 件）来自日本，在中国共申请 54 件肿瘤基因诊断专利，侧重对肺癌、直肠癌、乳腺癌和前列腺癌相关基因的诊断研究，且非常重视肿瘤基因诊断专利的全球布局，54 件专利全部在其他国家申请了同族专利；名列 3、4 名的分别为霍夫曼-拉罗奇公司和芮屈公司；名次位于第5 位的第二军医大学免疫学研究所的肿瘤基因诊断 13 件专利集中申请于 2001 – 2003 年，授权专利比例 76.92%，表现突出，倾向于研究肿瘤相关蛋白质如细胞信号蛋白、细胞内吞调控蛋白和细胞周期蛋白等编码序列及在临床的诊断应用。 授权专利共涉及 100 个主 IPC 分类号，对 IPC 分类号涉及的专利申请量进行统计，掌握重点 IPC 分类号。数据显示制作基因检测盒或是基因芯片对肿瘤相关基因检测诊断肿瘤；对肿瘤涉及的单克隆抗体、抗 EGFR 和 IGF 抗体检测诊断肿瘤；对肿瘤抑癌基因和 siRNA 测序是中国肿瘤基因诊断授权专利涉及的重点技术。 根据专利的年度授权比率，可以了解专利的质量变化。中国国内年度授权专利比例变化趋势可分为两个阶段：①1985 – 2000 年，中国肿瘤基因诊断专利处于起步阶段，15 年间仅累积 186 件专利，专利授权比例较低；②2001 –2010 年，中国于 2001 年加入世贸组织，全面实施世界贸易组织的 TRIPS 协议，中国国内授权专利比例提高，保持在 20% ～ 40% 之间。 3.3.2　美国肿瘤基因诊断授权专利分析　美国在肿瘤基因诊断领域有 5717 项专利被授权，大致分为三个阶段：①1975 – 1993年，各年度专利申请量较低，但总体呈增长趋势；②1994 – 2008 年，专利申请量较高，保持在每年 200 件以上；③2009 – 2012 年，专利申请量略有降低。肿瘤基因诊断的检测水平从前期的 DNA、RNA 序列杂交技术进化到后期的基因芯片技术的单个核苷酸的变异检测。 3.4　专利重点技术分析 3.4.1　中国肿瘤基因诊断专利重点技术分析　申请专利涉及 666 个主 IPC 分类号码，1737 个副分类号码，按照IPC 分类号码涉及的专利数量提取排名前列的 IPC 分类号并按照等级关系进行统计。中国肿瘤基因诊断专利重点IPC 主组是 C12Q1/00（酶或微生物的测定或检验方法）、G01N33/00（借助于测定材料的化学或物理性质来测试或分析材料）、C12N15/00（突变或遗传工程、遗传工程涉及的DNA 或 RNA、载体），占中国肿瘤基因诊断专利申请总量的 46.33%。 分析专利涉及的技术，可知通过测定与肿瘤有关的酶和微生物尤其是使用基因检测盒（利用 PCR 检测方法等）对肿瘤 DNA 及相关基因以及微 RNA 进行测序，发现错配、误配序列和使用 DNA 探针与靶基因检测如 RNA 序列、核酸序列等技术；对人唾液、血液、尿液中存在的各种与肿瘤疾病相关的物质尤其是抗原、抗体等免疫物质进行快速检测；对人体内细胞周期蛋白、信号调节蛋白、调控蛋白和其他肿瘤相关基因编码的大分子肽等进行检测，确诊肿瘤疾病的方式是其重点研发技术。表3为这三个重点主组专利的生命周期，可以判断该技术的成熟和发展状态。 由表3 可知，检测与肿瘤疾病有关的酶和微生物的技术起步略晚，萌芽期是 1992 – 1999 年，研发该技术的申请人较少，年均不超过 10 人；发展期是 2000 – 2011 年，专利申请量增长约 11 倍，特别是 2008 年以后年申请量均在150 件以上，技术发展速度明显高于后两者，是同一时期后两者专利申请量的 2 倍，且申请人数与后两者研究中的人数之和相当。测定与肿瘤有关的抗原、抗体进行免疫反应等技术和通过对 DNA、RNA 以及基因片段进行测序的技术萌芽期是 1986 – 1999 年，2000 年开始进入发展期。 表3　中国肿瘤基因诊断 C12Q1/00、G01N33/00、C12N15/00 专利生命周期C12Q1/00　G01N33/00　C12N15/00序号　　年份申请专利数量　　申请专利人数　　申请专利数量　　申请专利人数　　申请专利数量　　申请专利人数1　1986 – 1987　0　0　3　3　2　2 2　1988 – 1989　0　0　1　1　5　6 3　1990 – 1991　0　0　3　3　2　2 4　1992 – 1993　2　4　4　5　0　0 5　1994 – 1995　8　10　6　8　24　17 6　1996 – 1997　6　7　13　14　25　25 7　1998 – 1999　6　10　18　24　51　43 8　2000 – 2001　30　30　30　30　59　36 9　2002 – 2003　76　64　49　54　45　43 10　2004 – 2005　106　108　76　66　63　53 11　2006 – 2007　160　133　102　97　70　68 12　2008 – 2009　385　232　160　136　96　80 13　2010 – 2011　336　227　148　150　98　87 对专利的同族专利数量进行统计[5-6]，确定同族专利数量排名前 100 项的肿瘤基因诊断核心专利，表4 显示了前10 项核心专利。 根据专利同族数量的大小，将前 100 项核心专利分成3 个等级：①同族专利数量大于400 的有 14 项，至今依然有效的有 4 项，均由美国医疗免疫公司申请。截至 2013 年 5 月 29 日该公司共申请 12 件专利，平均同族专利数量是 310，可见其十分注重全球战略布局；②同族专利数量在 300 ～ 400 之间的有 21 项，15 件由阿里乌斯研究公司占有。该公司共申请 22 件肿瘤基因诊断专利，主要研究通过检测抗体诊断肿瘤。此外，霍夫曼-拉罗奇有限公司占有5 项，内诺金有限公司占有 1 项，英国牛津生物医药有限公司占有 1 项；③同族专利数量在 100 ～ 300 之间的有60 项。其中由美国来华申请人在国家知识产权局申请的有46 件，占 76.67%。 100 件核心专利均由国外来华申请人享有，美国占59 项，加拿大有 15 项，其他 26 项则来自于瑞士、德国、百慕大群岛和意大利，表明国外来华申请人掌握了中国肿瘤基因诊断核心专利技术。 3.4.2　美国肿瘤基因诊断专利重点技术分析　截至 2012年累计 5717 件授权专利，涉及 4303 位专利申请人，687 个IPC 分类号码，提取重点 IPC 分类号码并按照等级关系进行统计，分析重点技术。授权专利主要 IPC 大组共有 17 个，共计 3733 件专利，占 65.30%。其重点研发技术包括：对肿瘤疾病产生的相关蛋白质进行免疫测试；直接对肿瘤相关基因进行测序，发现错配、误配序列；对肿瘤相关的抗原和抗体进行检测；对人体内的细胞周期蛋白、信号调节蛋白和调控蛋白和其他肿瘤相关基因编码的大分子肽等进行检测。通过统计授权专利的被引证次数，可以掌握美国肿瘤基因诊断前 100 件授权核心专利，表中列出前10项（表5）。被引证次数大于 100 的授权专利共有 27 项，被引证次数大于 60 小于100 的有 62 件，是美国肿瘤基因诊断的重点授权核心专利。其中专利 US 单独被引证次数达453 次，承载了寡核苷酸探针杂交进行基因测序的关键技术。掌握美国授权核心专利的重要申请人全部为美国国内申请人。 4　结论与建议 本文利用 patentEX 分析软件和 Excel 软件对中国和美国肿瘤基因诊断专利进行系统分析与研究，通过这些分析结果，对中美两国肿瘤基因诊断技术竞争力可得出以下结论。 ⑴中国肿瘤基因诊断专利的重点技术是通过测定与肿瘤有关的酶和微生物，对人唾液、血液、尿液中存在的各种与肿瘤疾病相关的物质快速检测，尤其是抗原、抗体等免疫物质进行检测，对人体内细胞周期蛋白、信号调节蛋白、调控蛋白和其他肿瘤相关基因编码的大分子肽等进行检测。以上技术作为中国肿瘤基因诊断的优势专利技术，是保持中国肿瘤基因诊断专利核心竞争力的主要构成部分。为了加强肿瘤基因诊断的治疗效果，需要继续致力于发现与肿瘤相关的致病基因，解决基因诊断中载体所引起的免疫反应问题。其他竞争力强，具有发展潜力的专利技术区域有 C12N5/00（未分化的人类、动物或植物细胞，如细胞系）、C07K19/00（混合肽）、A61K38/00（含肽的医药配制品）和 C07K7/00（在完全确定的序列中含有 5 ～ 20 个氨基酸的肽）。早期实现肿瘤诊断、降低检测成本和同时诊断多种肿瘤疾病仍然是中国肿瘤基因诊断专利申请空白区域。 表4　中国肿瘤基因诊断授权核心专利列表序号　　专利号　　专利名称　　申请（专利权）人　　申请人所在国　　同族数1　CN2.0　A33 抗原以及 JAM-IT 的用途　　健泰科生物技术公司　　美国　599 2　CN2.7　　抗体-药物偶联物和方法　　健泰科生物技术公司　　美国　599 3　CN2.1　　肿瘤诊断和治疗的组合物和方法　　健泰科生物技术公司　　美国　599 4　CN2.6　　抗体-药物偶联物和方法　　健泰科生物技术公司　　美国　599 5　CN2.1　　肿瘤诊断和治疗的组合物和方法　　健泰科生物技术公司　　美国　591 6　CN0.7　RS7 抗体　　免疫医疗公司　　美国　580 7　CN2.2　RS7 抗体　　免疫医疗公司　　美国　580 8　CN2.8　　抗胰腺癌抗体　　埃姆诺医药有限公司　　美国　463 9　CN2.4　　人源化单克隆抗体 hPAM4　　免疫医疗公司　　美国　463 10　CN0.6　　内在化抗-CD74 抗体使用方法　　免疫医疗公司　　美国　463 表5　美国肿瘤基因诊断授权核心专利列表序号 专利号　　专利名称　　申请（专利权）人　　被引数1　US　利用寡核苷酸探针杂交的基因组测序法　Drmanac，Radoje T　453 2　US　合成多肽和爱泼斯坦-巴尔病毒早期抗原扩散相关抗体　　斯克里普斯临床与研究基金会　189 3　US　肿瘤疾病状态的确定　　加利福尼亚大学董事会　161 4　US　用细胞表面抗原对应的标记抗体来辅助肿瘤的定位与治疗　Goldenberg，Milton D　148 5　US　血管实体瘤的治疗方法　　德克萨斯大学董事会　139 6　US　选择性抑制血管内皮生长因子的抗体组合物　　德克萨斯大学董事会　136 7　US　针对 HER2 受体的单克隆抗体　　基因泰克公司　135 8　US　针对 HER2 受体的单克隆抗体　　基因泰克公司　135 9　US　用嵌合抗肿瘤坏死因子抗体治疗肿瘤坏死因子-α 介导的克罗恩病的方法　　纽约大学医学中心，致癌基因公司　134 10　US　针对原癌基因 c-myb 的反义寡核苷酸及其用途　　坦普尔大学　132 ⑵美国肿瘤基因诊断专利申请量虽在近年有所降低，但由于专利申请人数的不断增加和美国政府的高度重视，或将突破瓶颈期迎来回暖期。授权专利的重点 IPC 主组是C07K14/00（具有多于 20 个氨基酸的肽、促胃液素、生长激素释放抑制因子、促黑激素及其衍生物）、C12Q1/00（酶或微生物的测定或检验方法）和 A61K39/00（含有抗原或抗体的医药配制品）。这些都是中国肿瘤基因诊断专利研发机构的竞争区域。 ⑶中国和美国授权专利技术布局不同。C12Q1/00、C07K16/00（免疫球蛋白，如单克隆或多克隆抗体等肽）和G01N33/00（利用特殊方法来研究或分析材料）均是中国和美国肿瘤基因诊断授权专利的重点主组。对于 C12Q1/00，中国和美国的优势大类均为 C12Q1/68（核酸的测定或检验方法）。对于 C07K16/00，中国更侧重 C07K16/30（来自肿瘤细胞的免疫球蛋白）大类的研究。对于 G01N33/00，中国更注重 G01N33/574（用于癌症的免疫测定法、生物特有的结合方法的测定、相应的生物物质）的研究，而美国则更注重 G01N33/53（免疫测定法、生物特有的结合方法的测定、相应的生物物质）的研究。此外，美国还注重 C07K14/00 和 A61K39/00 主组的研究。可见，中国和美国肿瘤基因诊断授权专利的重点主组比较接近，但是在 IPC 大类，即具体的研发方向，存在细微差别。因此，中国应该一方面对其相对重要的优势技术如制作基因检测盒（利用 PCR 检测方法等）对肿瘤 DNA 及相关基因以及微 RNA 进行测序，发现错配、误配序列和对直接来自肿瘤细胞的蛋白质进行检测等解决方案申请专利，阻止国外竞争者穿越屏障带给己方威胁。另一方面，深入挖掘对肿瘤疾病产生的相关蛋白质进行免疫测试和对肿瘤相关基因进行测序等美国重点核心技术，围绕核心技术申请外围专利，抵御国外竞争者侵入。

文章来源：《中国肿瘤生物治疗杂志》 网址: http://www.zgzlswzlzz.cn/qikandaodu/2020/1017/384.html